COVID-19 este un virus pentru copii. Este format din doar 29 de proteine. În ciuda acestui fapt, coronavirusul a ucis deja 80.000 de oameni și a pus lumea întreagă în glumă. Mai mult, există foarte puține puncte slabe care pot fi exploatate. Atlantic scrie despre ceea ce oamenii de știință au aflat deja despre virus și despre cum intenționează să lupte cu noua boală.
Douazeci si noua. Aceasta este cantitatea maximă de proteine din arsenalul noului coronavirus care atacă celulele umane. Adică 29 de proteine față de zeci de mii de proteine care alcătuiesc un corp uman mult mai complex și fin organizat. 29 de proteine care au capturat suficiente celule în suficiente organisme pentru a ucide peste 80.000 de oameni și a pus lumea în așteptare.
Dacă devine posibil să opriți COVID-19 (cu ajutorul unui vaccin, tratament, medicament), atunci acest lucru se va realiza prin blocarea unor astfel de proteine, astfel încât acestea să nu poată capta, suprima și ocoli mecanismul celular uman. Coronavirusul, cu cele 29 de proteine jalnice, poate părea un lucru mic primitiv, dar asta este ceea ce face atât de greu de luptat. El are foarte puține puncte slabe de exploatat. Prin comparație, bacteriile pot conține sute de proteine.
Oamenii de știință se prăbușesc pentru a găsi vulnerabilități pentru coronavirusul SARS-CoV-2, care provoacă boala COVID-19, deoarece s-a constatat că a provocat cazuri misterioase de pneumonie în Wuhan, China în ianuarie. În trei luni scurte, laboratoarele din întreaga lume au fost capabile să țintească proteinele individuale, calculând și desenând unele dintre structurile lor atom de atom la o viteză record. Alți cercetători examinează bibliotecile moleculare și sângele persoanelor recuperate, caută substanțe care se pot lega ferm și suprima aceste proteine virale. Peste 100 de medicamente aprobate și experimentale sunt testate acum pentru utilizarea lor împotriva COVID-19. La jumătatea lunii martie, primul voluntar a fost injectat cu un vaccin experimental de la compania Moderna.
Și unii cercetători testează modul în care aceste 29 de proteine interacționează cu diferite părți ale celulei umane. Scopul cercetării este de a găsi medicamente care atacă gazda, dar nu virusul. Acest lucru pare a fi departe de a lupta împotriva unui virus, dar astfel de căutări vă permit să urmăriți ciclul de replicare a virusului. Spre deosebire de bacterii, virusurile nu se pot copia singure. „Virusul folosește mecanisme purtătoare”, spune microbiologul Adolfo García-Sastre, de la Școala de Medicină Icahn de la Mount Sinai Medical Center. Ei păcălesc celulele gazdei în a-și copia genomii virali și a-și face proteinele virale.
O idee este de a opri acest tip de lucru început la cel mai mare ordin al virusului, fără a interfera cu funcționarea normală a celulei. Aici este cu greu posibil să se tragă o analogie cu un antibiotic pentru a combate SARS-CoV-2, care ucide celulele bacteriene străine fără discriminare. „Cred că este mai mult ca terapia cancerului”, mi-a spus Kevan Shokat, farmacolog la Universitatea din California, San Francisco. Cu alte cuvinte, putem vorbi despre distrugerea selectivă a celulelor umane care au devenit sălbatice. Acest lucru face posibilă abordarea unor ținte suplimentare, dar acest lucru ridică și o problemă. Pentru un medicament este mult mai ușor să spui diferența dintre o persoană și o bacterie decât între o persoană și o persoană care a suferit un atac viral.
Astfel, medicamentele antivirale devin rareori „cura minune” pe care antibioticele sunt pentru combaterea bacteriilor. Medicamentul Tamiflu, de exemplu, poate reduce durata SARS cu o zi sau două, dar nu poate vindeca complet boala. Medicamentele pentru HIV și hepatita C trebuie să fie amestecate cu alte două sau trei medicamente, deoarece virusul poate muta rapid și poate deveni rezistent. Vestea bună despre SARS-CoV-2 este că nu mută foarte repede după standardele virale. În cursul bolii, puteți alege alte ținte pentru tratament.
Video promotional:
Împiedicați virusul să intre în celulă
Să începem cu locul în care apare virusul. Virusul este păcălit în celula gazdă. SARS-CoV-2 este acoperit în vârfuri de proteine asemănătoare cu lollipop. Sfaturile acestor spini se pot lega de receptorul ACE2, care este prezent în unele celule umane. Din cauza acestor proteine spike, coronavirusurile din grup, inclusiv SARS-CoV-2, MERS-CoV (Orientul Mijlociu, sindromul respirator coronavirus) și SARS (SARS virus) și-au primit numele - la urma urmei, ele creează un fel de coroană. Aceste trei coronavirusuri sunt atât de asemănătoare din cauza proteinelor lor spike, încât oamenii de știință folosesc o strategie pentru a trata MERS și SARS pentru a combate SARS-CoV-2. Studiile clinice ale vaccinului de la Moderna au putut începe atât de repede, deoarece se bazează pe cercetările anterioare asupra proteinei MERS.
Proteina spike este, de asemenea, în centrul atenției terapiei cu anticorpi. Astfel de tratamente pot fi dezvoltate mai repede decât o nouă pastilă, deoarece în acest caz este implicată puterea sistemului imunitar uman. Sistemul imunitar forțează un compus proteic numit anticorpi să neutralizeze proteinele străine precum cele purtate de un virus. Unele spitale americane încearcă să transfuze pacienții cu plasmă bogată în anticorpi de la cei care au contractat cu succes COVID-19. În prezent, echipele de cercetare și companiile de biotehnologie testează, de asemenea, plasma persoanelor recuperate pentru a determina anticorpi care pot fi produși în cantități mari în fabrici. Proteina spike este o țintă perfect logică pentru anticorpi, deoarece există o mulțime de ea în afara virusului. Din nou, asemănările dintre SARS-CoV-2 și SARS sunt benefice aici.„Este atât de asemănător cu SARS, încât am obținut un început și ne-am dat startul”, spune Amy Jenkins, managerul de programe al Agenției de proiecte de cercetare avansată pentru apărare, care finanțează patru echipe diferite care lucrează la terapii cu anticorpi. pentru tratamentul COVID-19.
Dar virusul SARS-CoV-2 nu este suficient doar pentru a-și atașa proteina spike la receptor pentru a intra în celulă. De fapt, coloana vertebrală este pasivă până când se împarte în două. Virusul folosește o altă enzimă umană, să zicem furina sau TMPRSS2 (un nume disonant), care activează inadvertent proteina spike. Unele medicamente experimentale sunt concepute pentru a preveni aceste enzime să facă accidental munca virusului. Un posibil mecanism pentru hype-ul hidroxiclorochinului medicamentului pentru malarie, pe care Trump este fixat, este tocmai prin suprimarea activității spinii.
Când proteina spike este activată, SARS-CoV-2 fuzionează cu membrana celulei gazdă. Își injectează genomul și intră înăuntru.
Interfera cu reproducerea virusului
Pentru o celulă umană, genomul gol al SARS-CoV-2 pare să fie un tip specific de ARN, o moleculă care, de obicei, oferă instrucțiuni pentru fabricarea de noi proteine. Prin urmare, celula umană, fiind ca un soldat care a primit o nouă comandă, ascultător începe să producă noi proteine virale și apar noi virusuri.
Replicarea este un proces complex pe care medicamentele antivirale le pot afecta. "Sunt multe, multe proteine implicate … și multe ținte potențiale apar", spune virologul Melanie Ott, care lucrează la Gladstone Research și la Universitatea din California, San Francisco. De exemplu, medicamentul antiviral experimental Remdesivir, care este în curs de studii clinice pentru adecvarea sa pentru tratamentul COVID-19, afectează o proteină virală care copiază ARN, iar apoi procesul de copiere a genomului este perturbat. Alte proteine virale proteice sunt necesare pentru a elibera proteine virale care sunt legate într-o linie lungă, astfel încât să poată detașa și ajuta virusul să se reproducă. Și unele proteine ajută la modificarea mucoasei interioare a celulei umane,creând acolo bule care se transformă în mici fabrici de virus. "Mecanismul de replicare stă pe plic, apoi începe brusc să producă tone de ARN viral, făcându-l din nou și din nou", mi-a spus Matthew Frieman, virolog la Școala de Medicină a Universității din Maryland.
În plus față de proteinele care ajută virusul să se reproducă, și de proteinele spike care alcătuiesc capsula exterioară a coronavirusului, SARS-CoV-2 are un set de „proteine accesorii” foarte misterioase, care sunt unice și unice pentru acest virus. Dacă înțelegem pentru ce sunt aceste proteine accesorii, oamenii de știință pot descoperi alte modalități de interacțiune a SARS-CoV-2 cu celula umană, a spus Freeman. Este posibil ca proteinele accesorii să ajute virusul să ocolească cumva apărarea antivirală naturală a celulei umane. În acest caz, aceasta este o altă țintă potențială pentru medicament. „Dacă întrerupeți acest proces”, a spus Freeman, „puteți ajuta celula să suprime virusul”.
Pentru ca sistemul imunitar să nu eșueze
Cel mai probabil, medicamentele antivirale sunt cele mai eficiente în primele etape ale infecției, când virusul a infectat puține celule și a făcut puține copii. „Dacă medicamentele antivirale sunt administrate prea târziu, riscul este că componenta imună este deja ruptă până în acest moment”, spune Ott. În cazul specific al COVID-19, acei pacienți care se îmbolnăvesc grav și experimentează incurabil așa-numita furtună de citokine, când boala declanșează un răspuns imun violent și necontrolat. Acest lucru este nefiresc, dar o furtună de citokine poate afecta și mai mult plămânii, uneori foarte grav, deoarece provoacă acumularea de lichide în țesuturi. Stephen Gottschalk, un imunolog la Spitalul de Cercetare pentru Copii St Jude, vorbește despre acest lucru. Prin urmare,Un alt mod de a combate COVID-19 este prin țintirea răspunsului imunitar, nu a virusului în sine.
O furtună de citokine nu se întâmplă numai în timpul COVID-19 și în alte boli infecțioase. Este posibil la pacienții cu boli ereditare, cu boli autoimune, la cei care au suferit un transplant de măduvă osoasă. Acele medicamente care calmează sistemul imunitar la astfel de pacienți sunt acum reorientate pentru a combate COVID-19 prin studii clinice. Randy Cron, reumatologul de la Universitatea Alabama intenționează să efectueze mici teste asupra imunosupresorului Anakinra, care este utilizat în prezent pentru tratarea artritei reumatoide. Alte medicamente disponibile în comerț, cum ar fi tocilizumab și ruxolitinib, care au fost dezvoltate pentru tratamentul artritei și măduvei osoase, sunt, de asemenea, reconstituite. Combaterea unei infecții virale prin suprimarea sistemului imunitar este destul de problematică,deoarece pacientul trebuie să scape de virus în același timp.
Mai mult, spune Crohn, statisticile bolii COVID-19 indică faptul că furtuna cu citokine din această boală este unică, chiar și în comparație cu alte infecții respiratorii, cum ar fi gripa. „Începe foarte repede în plămâni”, spune Krohn. Dar, în același timp, afectează mai puțin alte organe. Biomarcanții unei astfel de furtuni de citokine nu sunt la fel de „grozav” ca de obicei, deși plămânii sunt grav afectați. La urma urmei, COVID-19 și virusul care provoacă această boală nu sunt știute de știință.
Cercetările inițiale pentru crearea de medicamente pentru COVID-19 se concentrează pe repurpunerea medicamentelor existente, deoarece în acest fel un pacient dintr-un pat de spital poate obține ceva mai rapid. Medicii își cunosc deja efectele secundare, iar companiile știu să le producă. Însă aceste medicamente reutilizate nu vor fi probabil un panaceu pentru COVID-19, cu excepția cazului în care cercetătorii sunt incredibil de norocoși. Cu toate acestea, aceste medicamente pot ajuta un pacient cu o formă ușoară a bolii, împiedicându-l să se dezvolte într-o formă severă. Aceasta va elibera un singur ventilator. „Cu timpul, cu siguranță vom obține un succes mare, dar deocamdată avem nevoie de ceva pentru a începe”, spune Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
