Cromozomul slab al doctorului Down
One Flew Over the Cuckoo's Nest a fost titlul romanului scriitorului american Ken Kesey. Pe baza acestei lucrări a fost realizat un film minunat. Se pare că atunci mulți oameni au auzit pentru prima dată despre sindromul Down, deși astăzi foarte puțini oameni știu ce este cu adevărat.
Acest sindrom a fost descris pentru prima dată de medicul englez Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). În 1866, în Observații privind o clasificare etnică a idioților, el a descris caracteristicile morfologice ale persoanelor cu dizabilități mintale. Un astfel de copil este diferit în exterior de alți copii: are o formă înclinată a ochiului, un cap mic, o față plată, o mușcătură neregulată, brațe și picioare scurte. Are o afectare a coordonării mișcărilor și tonus muscular slab.
În plus față de o listă detaliată a caracteristicilor externe, Dr. Down a menționat, de asemenea, că copiii au defecte frecvente ale inimii și ale sistemului endocrin și că copiii cu dizabilități pot fi învățați. Down a subliniat importanța exercițiilor articulare pentru dezvoltarea vorbirii lor, precum și tendința copiilor de a imita, care pot contribui la învățarea lor. Langdon Down a stabilit corect că acest sindrom este congenital, dar l-a asociat din greșeală cu tuberculoza parentală. În 1887, Down a publicat o monografie mai completă, „Bolile mentale ale copiilor și adolescenților” („Despre unele dintre afecțiunile mentale ale copilăriei și ale tinereții”). Mai târziu, sindromul de întârziere mintală a fost numit după dr. Down.
Langdon Down a crezut din greșeală că dizabilitatea mentală a copilului este legată de tuberculoza părintească. Astăzi se știe că riscul de a avea un copil cu sindrom Down depinde de vârsta mamei. De-a lungul anilor, numărul erorilor genetice crește, iar riscul de a avea un copil bolnav crește. Pentru femeile sub 25 de ani, probabilitatea de a avea un copil bolnav este de 1/1400, până la 30 - 1/1000, la 35 de ani, riscul crește la 1/350, la 42 de ani - până la 1/60 și la 49 de ani - până la 1 / 12. În mod ciudat, este importantă și vârsta bunicii materne. Cu cât bunica era mai mare când a născut fiica ei, cu atât este mai mare probabilitatea ca ea să nască nepotul sau nepoata ei cu sindrom Down
Langdon Down a citat, de asemenea, un exemplu uimitor al unuia dintre pacienții săi care, cu o față mongoloidă și alte tulburări scheletice caracteristice, au avut totuși o amintire uimitoare, i-au citit medicului pasaje uriașe din opera fundamentală a celebrului istoric britanic Edward Gibbon (1737-1794) „Declinul și căderea Imperiului Roman”. Astăzi, am remarca cu acest exemplu că, spre deosebire de boala Alzheimer, patologia din sindromul Down nu privește girusul calului de mare sau hipocampul, situat adânc în lobii temporali ai creierului și este structura principală a sistemului limbic. Deteriorarea hipocampului la oameni afectează memoria pentru evenimentele apropiate de momentul deteriorării, memorarea, procesarea informațiilor noi și diferența de semnale spațiale.
A treia roată
Timp de aproape un secol după descrierea sindromului, oamenii de știință încă nu au putut număra numărul de cromozomi umani. În cele din urmă, s-a făcut acest lucru, iar medicii care s-au ocupat de problema căderilor, spre surprinderea lor, au descoperit că patologia creierului și a scheletului facial a fost cauzată de așa-numita trisomie sau de prezența a trei cromozomi din cea de-a 21-a pereche. Cauza bolii este încălcarea procesului de divergență a cromozomilor în timpul formării gametilor (ouă și spermatozoizi), în urma căreia copilul primește de la mamă (în 90% din cazuri) sau de la tată (în 10% din cazuri) un cromozom 21 suplimentar.
Ulterior s-a dovedit că sindromul Down poate apărea și în prezența unui număr normal de cromozomi din perechea 21, adică doi. Dar, în acest caz, apare o dublare sau dublare a unei secțiuni a unuia dintre cromozomi, ca urmare a căruia apare un fragment anamal al unui cromozom cu un număr nedefinit de gene necunoscute. Abia după finalizarea lucrărilor de decodificare a genomului uman, imaginea a început să se clarifice treptat.
Enzima este sugestivă
Principala descoperire în înțelegerea naturii genetice a bolii a fost asociată cu descoperirea unei proteine necunoscute. Avea proprietăți enzimatice pronunțate, descoperite în timpul studiului fondului genetic pentru dezvoltarea celulelor sistemului imunitar (limfocite T) după activarea lor cu diverși antigeni. Limfocitele T includ, în special, „ajutoare” care ajută la declanșarea răspunsului imun.
În limfocitele activate, crește concentrația așa-numitului factor nuclear NFAT, care trece din citoplasmă în nucleul celular și „activează” genele de apărare imună. Una dintre aceste gene este o bucată de ADN care codifică un canal proteic prin care ionii de calciu trec în citoplasmă. O creștere a concentrației de calciu în limfocitele T activate declanșează dezvoltarea și divizarea acestora, prin urmare, procesul imunitar în sine.
Video promotional:
Sindromul Down este asociat cu anomalii genetice în perechea 21 de cromozomi. Enzima DYRK recent studiată, a cărei genă este localizată în imediata vecinătate a „zonei critice a sindromului Down”, joacă un rol important în acest sens. Arta de: Laboratorul Național Lawrence Berkeley
Metoda interferenței ARN, care implică „interferența” moleculelor mici de ARN, care, folosind enzime specifice, distrug moleculele ARN mesager lungi care transportă „comenzi” genetice de la nucleu la citoplasmă, a făcut posibilă „oprirea” unor gene și studierea întregului proces în detaliu.
Atunci a fost descoperită o proteină necunoscută - enzima kinaze cu funcție duală și a fost numită „kinază specifică duală” (DYRK). Pe de o parte, „stinge” activitatea calcineurinei, păstrând astfel factorul nuclear NFAT în citoplasmă și, pe de altă parte, suprimă factorul nuclear NFAT în sine, prevenind activarea acestuia de către alte enzime.
Descifrarea acestui fenomen uimitor a atras atenția oamenilor de știință. Charles A. Hoeffer, MD al Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, Universitatea din Texas Southwestern Medical Center și Colegii lor, într-un studiu publicat în The Journal of Neuroscience în 2007, au observat că gena DYRK este localizată pe cromozomul 21 în imediata vecinătate a zonei critice a sindromului Down. După descoperirea DYRK a devenit clar de ce, pe lângă tulburările mentale și anomaliile scheletice, tulburările imune sunt observate și în sindromul Down.
Cercetatorii au construit un model de mouse de sindrom Down prin dezactivarea genelor NFAT si calcineurin. „Dezactivarea” acestor regulatori celulari cei mai importanți a dus la nașterea șoarecilor cu modificări caracteristice nu numai în organism în ansamblu, ci și în nivelul inteligenței lor. Oamenii de știință au testat capacitatea șoarecilor de a naviga în labirinturi și de a găsi insule de siguranță în piscină.
Cercetătorii au descoperit o kinază cu dublă specificitate și calcineurina, care este deosebit de importantă pentru dezvoltarea normală a celulelor nervoase din cortexul lobului frontal, și-au dovedit valoarea în experimente cu șoareci. Această descoperire confirmă, de asemenea, caracterul comun al dezvoltării embrionare a sistemelor nervoase și imune ale fătului în curs de dezvoltare.
Trei cromozomi din a 21-a pereche. Ilustrație: Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman
Thomas E. Sussan, Annan Yang de la Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins și colegii lor au lucrat, de asemenea, cu un model de șoarece cu sindrom Down pentru a înțelege mecanismele de creștere a cancerului. În ianuarie 2008, rezultatele cercetărilor lor au fost publicate în revista Nature. Vorbim despre așa-numita genă protectoare Ars, care în mod normal ne protejează de polipoza adenomatoasă a intestinului gros, în care polipii glandulari cresc în membrana mucoasă a intestinului gros. Mutația genei Ars „înlătură” protecția, deschizând astfel calea degenerării acestor celule și dezvoltarea tumorilor.
Nu a existat nicio limită pentru surpriza oamenilor de știință atunci când au descoperit că la hibrizii șoarecilor cu sindrom Down și șoarecii cu gena mutantă Ars, care sunt predispuși la polipoză, tumorile intestinale au fost observate semnificativ mai puțin - cu 44% - decât la încrucișarea șoarecilor și șoarecilor sănătoși cu gena mutantă Ars.
Șoarecii puf au purtat trei copii ale cromozomului 16, care conține 50% din omologii celei de-a 21-a perechi de gene umane. Un interes deosebit au fost șoarecii cu sindrom Down, în genomul a 16 perechi dintre care există doar 33 de omologi umani. Gena Ets a avut cea mai mare activitate dintre acești „33 de eroi”, al căror efect antitumoral depindea de numărul de copii ale acesteia. Abrevierea sa înseamnă „etapele timpurii ale transformării [canceroase]”. În mod normal, gena este, de asemenea, un factor de restricționare a creșterii tumorii, dar după mutație, gena, dimpotrivă, începe să stimuleze creșterea tumorii și este cunoscută de mult timp ca gena pentru „promovarea” cancerului. A fost descoperit în celulele tumorilor mamare la șoareci, apoi la oameni.
Așa cum se întâmplă adesea, noile descoperiri nu au clarificat imaginea apariției sindromului Down, ci l-au confundat și mai mult. Oamenii de știință nu au aflat încă cum exact sindromul, manifestat sub formă de tulburări cognitive, scheletice și imune, a fost brusc legat de creșterea cancerului. Astăzi se știe că cancerul se dezvoltă în principal pe fondul unui deficit imunitar care crește odată cu înaintarea în vârstă, prin urmare această boală este numită și boala bătrâneții. La vârsta de 16 ani, timusul nostru sau glanda timusului poate răspunde la o sută de milioane sau mai multe antigene. Până la vârsta de 60 de ani, el răspunde doar la două milioane. Dar ce legătură are acest lucru cu moartea neuronilor, care, după cum știți, nu se împart deloc (doar câteva celule stem se divid), ceea ce duce la dizabilități mintale.
Până în prezent, acesta este un mister al biologiei noastre, care atrage cu atât mai mult mințile curioase, deoarece soluția sa poate clarifica cel puțin patru probleme - imunitar, cancer, formarea scheletului și viabilitatea celulelor nervoase. Nu putem decât să așteptăm până când cercetările ulterioare în această direcție vor duce la crearea terapiei moleculare pentru copiii cu sindrom Down în primii ani ai vieții lor, când creierul este cel mai capabil de schimbări.
Igor Lalayants, 15.09.2008
