Serghei Medvedev: Când eram copil și tânăr, îmi amintesc cum ziarele au trâmbițat constant: ceva urmează să se întâmple când genomul uman este descifrat, când toate aceste blocuri și cărămizi devin clare … Și acum genomul uman a fost decodificat - ce urmează? Apare o știință numită „bioinformatică”. Ce este? Genomul uman decodificat este un fel de constructor, Lego, din care este creată viața umană? Invitatul nostru este Mikhail Gelfand, bioinformatist, șeful programului de Master Biotehnologie de la Skoltech, director adjunct al Institutului pentru Probleme de Transmisie de Informații al Academiei Ruse de Științe.
Mikhail Gelfand: Sunt și profesor la Facultatea de Informatică la Școala Superioară de Economie și la Facultatea de Bioinginerie și Bioinformatică de la Universitatea de Stat din Moscova.
După cum am înțeles, există trei miliarde de scrisori în genom. Știm codul - ce putem face cu acest cod? Acesta este un fel de carte de bucate a vieții, putem găti acum un om, un homunculus dintr-o eprubetă?
- Aceasta este cartea de bucate a vieții, în sensul că viața se poate reproduce singură în conformitate cu rețetele conținute în această carte. Nu știm cum, suntem bucătari răi în acest sens.
În general, această metaforă cu descifrarea și citirea genomului nu este foarte reușită, deoarece descifrarea presupune înțelegere, iar până acum înțelegem destul de slab. Am învățat să reproducem molecula de ereditate a ADN-ului care se afla într-o celulă vie, iar apoi într-o eprubetă, într-un computer, știm în ce ordine sunt combinate aceste litere în această moleculă. Dar înțelegerea sensului este un lucru ușor diferit.
Bioinformatica a apărut ca o știință independentă exact atunci când biologia a început treptat să se transforme dintr-o știință care funcționează cu obiecte separate într-o știință în care există o mulțime de date. În acest moment, devine necesar să stocați, să înțelegeți, să analizați aceste date și să faceți ceva cu ea.
Cam în ce ani?
- În 1977, am dezvoltat metode pentru determinarea secvenței ADN-ului (spun în mod special: nu „decodare”, ci „determinarea secvenței”). Bioinformatica a început să apară, se pare, la începutul anilor 80. Am avut un mare noroc: când am absolvit universitatea în 1985, a existat un domeniu atât de minunat în care nu a fost nevoie să învățați nimic, a început de la zero, puteți să îl luați și să îl faceți. Acest lucru este foarte rar în istorie.
Video promotional:
Folosește mai multe metode matematice?
- Metodele din ea sunt matematice în următorul sens: trebuie să gândești. În unele locuri există algoritmi frumoși, statistici frumoase, dar, în principiu, matematica nu este destul de banală, nu există baghete magice matematice acolo. Ai nevoie de o abilitate pentru a ține cont de o mulțime de lucruri și de a încerca să o explici în moduri diferite, iar a doua abilitate este de a pune întrebări simple. În acest sens, educația matematică a fost foarte utilă pentru mine, nu atât, poate, educația, cât comunicarea cu bunicul meu Izrail Moiseevici Gelfand, care era matematician și lucra mult în biologia experimentală.
Acum genomul este înregistrat, secvența este determinată - ce putem face din asta? Am auzit că există o tehnologie nouă: putem lua un lanț de gene și să o remediem, să introducem una bună. Adică putem opera cu aceste scrisori?
- CRISPR este o tehnică de inginerie genetică, una dintre tehnologiile foarte avansate, foarte moderne, care vă permite să faceți manipulări foarte precise și specifice.
Oamenii au primit doar mai multe oportunități. În principiu, oamenii știau să insereze și să elimine gene înainte, era doar mai dificil din punct de vedere experimental, nu orice manipulare era realizabilă din punct de vedere tehnic. Acum setul de instrumente s-a extins. A fost posibil să construiți case, ca și în Sparta, doar cu un topor, iar acum există și un ferăstrău și chiar un puzzle, puteți tăia niște plăci frumoase. În acest sens, progresul tehnologic este foarte mare, dar până acum nu este foarte semnificativ. Înțelegem câteva lucruri: că există o boală monogenă simplă în care o singură genă este ruptă - este clar că, dacă o remediați, veți avea un embrion normal.
Și acest lucru este deja tratat?
- Nu, nu este vindecat, nu poți manipula embrionii umani - este pur și simplu interzis de lege.
Dar, după cum am înțeles, este mișcător. În Anglia au permis - cu embrioni de până la 11 zile …
- În China, nici măcar nu vor întreba pe nimeni. Nu puteți încetini patinoarul punând broaște țestoase sub el: vă pare rău pentru țestoase, dar patinoarul va fi gol. În acest sens, desigur, se va mișca, dar umanitatea trebuie să o înțeleagă. Acesta este un lucru cu adevărat grav, care are nevoie de reflecție.
Nu este prima. Când ingineria genetică tocmai a început la mijlocul anilor 70, când a devenit clar că genomii pot fi manipulați (atunci încă bacterieni), exista deja o problemă serioasă: de exemplu, le era teamă că vor face din greșeală niște superbuguri și că va mânca toată lumea. Au fost conferințe speciale în care au fost elaborate reguli pentru ceea ce facem și ceea ce nu facem. Orice set nou de instrumente extinde oportunitățile, crește responsabilitatea și trebuie înțeles.
ridică întrebări etice …
- Și dacă vorbim despre bioinformatică, revenind la ceea ce ai întrebat, atunci există o poveste puțin diferită. Există două aspecte. S-a dovedit că putem răspunde la câteva întrebări biologice clasice pur și simplu într-un computer.
Fac o mulțime de genomice ale bacteriilor. Există o mulțime de bacterii cu care a fost făcut un experiment în viața lor și anume, a fost determinată secvența genomului. Știm destul de multe despre ei: ce mănâncă, ce nu pot mânca, cum respiră, ce trebuie să adauge mediului, fără de care nu pot supraviețui, dar nu pot face ei înșiși, etc.
Cât de simplu este genomul bacterian în comparație cu genomul uman?
- Nu este atât de critic. Împărțim 30% din gene cu E. coli. În ceea ce privește numărul de gene, o bacterie tipică este de mii, iar o persoană este de 25 de mii.
Știi pe deplin ce genă este responsabilă pentru ce se află în bacterii?
- Nu în totalitate, dar știm multe.
Mult mai mult decât o persoană?
- Ca procent - desigur.
Al doilea lucru care a apărut (și acesta, din nou, este legat de dezvoltarea tehnologică în biologia experimentală) și necesită înțelegere în bioinformatică, este că putem privi o celulă în ansamblu. Un lucru clasic: un student absolvent studiază o anumită proteină, cunoaște partenerii acestei proteine, știe cum interacționează această proteină cu ADN-ul, dacă interacționează cu ea, știe când gena acestei proteine este activată și când este oprită. Aceasta este o astfel de disertație complet, mai multe articole științifice despre o proteină. Apoi apar metode care vă permit să răspundeți la aceleași întrebări pentru toate proteinele simultan. Pentru prima dată, avem o imagine integrală a modului în care funcționează celula; acum este foarte imperfectă.
Există o proteină care nu vă este cunoscută, dar puteți prezice uitându-vă la genomul său …
- Sunt două întrebări diferite. Suntem capabili să prezicem funcțiile proteinelor fără a face experimente cu acestea. Aceasta este o bioinformatică frumoasă bazată pe tot felul de considerente evolutive.
Pe baza profilului său genic?
- Proteina este ceea ce este codat într-o genă, deci este mai bine să vorbim despre o genă: pe baza cu cine este această genă, cu cine arată această proteină din cel puțin puțin cunoscută, despre modul în care este reglată când este activată și se oprește.
Probabil se poate face același lucru și despre o persoană?
- E mai greu. Tehnic, poți.
Privește genomul unei persoane la nivel embrionar și spune: un geniu va crește sau Down va crește
- Aceasta este o poveste despre faptul că funcția unei proteine este în general necunoscută, deloc nu se știa nimic și o putem prezice. Și despre ce vorbești este un set de proteine binecunoscut, dar cu unele variații - asta este o poveste ușor diferită.
Omul este format din proteine cunoscute
- Parțial cunoscut, parțial nu. S-a dovedit că avem o mulțime de informații eterogene despre modul în care funcționează celula. Informațiile sunt foarte imperfecte, fiecare fapt mic se poate dovedi ușor greșit, dar în total sunt corecte. Și din aceasta se poate încerca să descrie celula în ansamblu.
Biologii moleculari au fost mult timp certați de filozofi pentru că sunt o știință reducționistă. Aici te uiți la elefantul în părți: cineva studiază piciorul, cineva - coada, cineva - trunchiul și nu se adaugă nicio imagine completă. Acum începe să prindă formă pentru prima dată. Unul dintre rezultatele paradoxale este că cunoștințele și înțelegerea noastră în sens absolut cresc foarte rapid. În biologie, progresul este uimitor: știm mult mai multe decât știam în urmă cu 10 sau 20 de ani, nici măcar de multe ori, dar mai multe ordine de mărime.
Dar zona ignoranței crește și mai repede. Adică, cunoașterea noastră relativă este în realitate, în opinia mea, în scădere, deoarece devine clar că există astfel de spații deschise, despre care în urmă cu zece ani pur și simplu nu ni s-a părut că acest lucru se întâmplă. Și acum vedem că este, dar nu știm ce să facem cu ea. Este extraordinar de fain.
Este clar cine va fi Down: un cromozom în plus. Dar cine va fi și cine nu va fi un geniu, nu știm să prezicem și să mulțumim lui Dumnezeu. Nici măcar nu suntem buni de a prezice creșterea.
Aceste informații nu sunt acumulate?
- Desigur.
Este posibil, de exemplu, să comparăm comportamentul unei persoane, profilul său de pe rețelele de socializare cu profilul genetic?
„Nu știu despre asta, dar trăsăturile psihologice sunt parțial determinate de genom și pot fi prezise puțin.
Parțial de genom, parțial de societate
- Societatea, unele circumstanțe de viață … În genetică, acesta este un lucru dezvoltat, puteți cuantifica contribuția factorilor genetici la o trăsătură particulară. Să luăm unul - eu. Am aceleași genomi în toate celulele, dar celulele mele sunt diferite.
Adică, la un moment dat, genomii înțeleg în ce celulă să se dezvolte?
- La un moment dat, celula își dă seama că trebuie să devină precursorul epiteliului sau al sistemului nervos, sau al ficatului sau altceva. După primele diviziuni, toate celulele sunt la fel, genele din ele funcționează în același mod și apoi încep să funcționeze în moduri diferite. Lucrul esențial nu este de fapt genele în sine: eu și cimpanzeii au 50% din proteine la fel, iar cele care sunt diferite diferă cu o literă.
Adică, întrebarea este: unde este programul care spune la un moment dat celulei că ar trebui să se dezvolte într-un om sau într-un cimpanzeu și într-un om - în creier sau ficat
- Este în același loc, în gene, dar lucrul esențial nu sunt genele în sine, ci modul în care se activează și se opresc. Și acesta este cel mai interesant lucru care se întâmplă acum în biologie.
Există un program care se activează și se oprește?
- Sigur. Acest lucru este bine cunoscut în muștele de fructe. Drosophila este simplă, embrionul său este, de asemenea, simplu … Nu, Drosophila este complex, dar etapele incipiente ale dezvoltării sale sunt foarte bine descrise cu precizie cantitativ la nivel de modele. De exemplu, puteți prezice rezultatele mutațiilor. Există mutații atunci când muștele fructelor cresc un picior în loc de antene. În același timp, se știe în ce genă mutația este ruptă și aceasta poate fi modelată - modul în care celulele progenitoare greșesc.
Poate fi rezolvat cu noi tehnologii?
- Este posibil, dar numai în embrion. Când un picior sau o pereche de aripi în plus au crescut, nu îl puteți remedia.
Ce poate aduce acest lucru într-un sens practic? Să spunem că ceea ce toată lumea este interesată este combaterea cancerului … Cu această tehnologie uimitoare CRISPR, chinezii par să încerce să lupte împotriva cancerului pulmonar. După cum am înțeles, în această tehnologie, o bacterie, când vede un fragment de ADN rupt, ia o bucată dintr-o bacterie sănătoasă și înlocuiește lanțul rupt cu unul sănătos
- Da, doar o întrebare interesantă, ce se întâmplă cu o bacterie sănătoasă … Nu, nu chiar așa. Sistemele CRISPR / Cas sunt imunitate bacteriană, un lucru puțin diferit. Când un virus infectează o bacterie, dacă nu are timp să o ucidă, acolo începe un război, virusul schimbă unele sisteme bacteriene, rupe programul genetic bacterian și schimbă bacteria în producerea de noi virusuri. De fapt, toate virusurile fac acest lucru: bacteriene, umane și orice altceva. Există un sistem care permite bacteriilor, dacă virusul nu a avut timp să-l omoare la început, să taie o bucată din ADN-ul virusului și să-l folosească drept probă pentru următorul atac al aceluiași virus.
Bacteria se inoculează cu acest virus
- Într-un sens, da. Și apoi s-a dovedit că există o proteină care este capabilă să taie o bucată și să o insereze în mod intenționat undeva, și puteți folosi această aceeași enzimă în scopuri de inginerie genetică.
Nu prea înțeleg despre o astfel de terapie a cancerului: când aveți miliarde de celule, cum aveți de gând să construiți sistemul corect în fiecare dintre ele? Nu înțeleg cum să fac acest lucru din punct de vedere tehnic. Acest lucru se poate face pentru a trata defectele genetice în stadiul embrionar, atunci când există o celulă.
Cu cancerul, povestea este puțin diferită, există într-adevăr un progres foarte semnificativ. A devenit clar că ceea ce am luat pentru aceeași boală este de fapt la nivel molecular - boli diferite, iar țintele pentru terapie ar trebui să fie, de asemenea, diferite. Cancerul a fost clasificat inițial pur și simplu după loc: era cancer pulmonar, stomac, cancer de piele. Apoi a început histologia. Când au început să se uite la structura tumorii, la ce celule constă, au început diagnostice de tipul de „cancer pulmonar cu celule mici”. Apoi a început biochimia, au început să se uite la niște markeri, s-a spulberat și mai departe.
Și acum putem vedea ce mutații s-au produs de fapt. Luați un eșantion dintr-o tumoră canceroasă și un eșantion din același țesut normal și vedeți cum diferă. Sunt foarte diferite, pentru că odată cu apariția cancerului, greșelile încep să se acumuleze foarte repede. Există termeni speciali - „șoferi” și „pasageri”: unele dintre aceste erori sunt pasageri, s-au întâmplat întâmplător, iar unii au fost șoferi, care, de fapt, au dus la renaștere.
Există lucruri complet practice, deoarece, de exemplu, este clar că unele tipuri de cancer, care au fost considerate o boală, trebuie tratate în moduri diferite. În schimb, dacă aveți cancere diferite externe, dar au aceeași descompunere moleculară, atunci puteți încerca să utilizați un medicament eficient împotriva unuia împotriva celuilalt.
Este o defecțiune la nivel genetic, este eliminată oarecare genă?
- Fie dărâmat, fie, invers, a început să lucreze prea intens. Un semn tipic al cancerului este atunci când genele care lucrează în stadii embrionare încep să lucreze în țesuturile adulte. Aceste celule încep să se dividă necontrolat. Câteva tipuri de cancer sunt de fapt renaștere, degradare în timp.
Vreau să subliniez imediat: nu sunt medic, știu despre asta ca biolog și persoană care citește câteva recenzii. Pur și simplu mi-e foarte frică să nu dezamăgesc oamenii. Întotdeauna există un echilibru între succesul în știință și o problemă practică - pentru cei care vor merge la tratament mâine. Acestea sunt lucruri experimentale. Există un singur exemplu în care acest lucru a funcționat. Dar este clar că în această direcție se va întâmpla totul.
- Dacă te uiți la aplicația medicală, vezi că inginerie genetică, terapia genică se desfășoară deja? Acum, din câte am înțeles, bolile autoimune individuale arată că o genă este ruptă.
- Este, mai degrabă, dimpotrivă, un defect în sistemul imunitar, un sistem imunitar eliminat. Ei încearcă să o trateze.
Imunodeficiență la nivelul genelor?
- Acest lucru se datorează specificului sistemului imunitar. Acele celule se divid tot timpul, noi clone apar tot timpul. Chiar dacă aveți totul defect, dar ați făcut o cantitate mică de celule progenitoare reparate, acestea pot înlocui întregul sistem imunitar, îl pot genera. Acest lucru se datorează tocmai specificului modului în care funcționează sistemul imunitar în general. În acest sens, este uimitor de plastic.
bacteria a creat un fel de vaccinare, imunitate?
- Da, dar este puțin diferit. Din nou, când vine vorba de imunodeficiență, aceasta înseamnă că nu există clase de celule deloc, deoarece gena care se presupune că funcționează atunci când aceste celule se maturizează este ruptă. Dacă reparați această genă la unii precursori, se maturizează în aceste celule, vor da naștere acestei imagini imune.
Există și, așa cum am înțeles-o, biologie evolutivă computațională. Poți să te întorci și să vezi gena omului străvechi?
- Acesta este aproape cel mai interesant. Bioinformatica nu este o știință în același sens în care microscopul electronic nu este - este un set de tehnici. Partea științifică a bioinformaticii este, în primul rând, ceea ce este asociat cu biologia dezvoltării și, în al doilea rând, este evoluția moleculară, iar acolo puteți face diverse lucruri minunate.
Înțelegem mult mai bine cum s-a întâmplat. Diferențele noastre față de mouse încep în primele etape ale embrionului și apoi totul este rezolvat. Aceleași gene au lucrat în combinații ușor diferite. Acest vis de a descrie diversitatea animalelor cu o înțelegere a modului în care au apărut se întoarce la Haeckel. Haeckel jongla mult, pentru care este criticat, dar ideea în sine este foarte corectă. Pentru a înțelege diferența dintre o persoană și un șoarece, trebuie să nu privim o persoană adultă și un șoarece adult, ci în embrioni la primele etape. Acum devine real.
Al doilea lucru: înțelegem cine are legătură cu cine, pur și simplu comparând genomii. Este clar: cu cât sunt mai puține diferențele, cu atât relația este mai strânsă. Aceasta este o idee foarte simplă, poate fi algoritmizată. Ideile noastre despre evoluția ființelor vii s-au schimbat destul de mult. În mod tradițional, ciupercile au fost mereu studiate la secția de plante inferioare, dar, de fapt, ciupercile nu sunt plante inferioare, ci rudele noastre cele mai apropiate. Florile cu ciuperci ne sunt veri. De aici rezultă că multicelularitatea a apărut de multe ori în mod independent și aceasta este deja o întrebare foarte fundamentală. Când tu și cu mine eram la școală, erau bacterii, apoi erau protozoare, apoi protozoarele au început să se lipească și s-au dovedit multicelulare, iar apoi cele multicelulare au fost împărțite în plante și animale. Au fost câteva plante inferioare, ciuperci și plante superioare - trandafiri și ciuperci. Dar, de fapt, nu așa:au existat multe organisme unicelulare diferite, iar în aceste linii diferite de organisme unicelulare, multicelularitatea a apărut de mai multe ori independent.
Omul ca cea mai înaltă formă de multicelularitate?
- Nu știu în ce sens cel mai înalt. Dacă te uiți la varietatea de țesuturi, atunci toate mamiferele sunt la același preț. Dacă priviți complexitatea sistemului nervos, atunci trebuie să fim comparați cu caracatițele. Dar dacă cineva este mulțumit că este antropocentric, atunci pe sănătate, nu mă deranjează.
Înțelegerea originilor noastre umane s-a schimbat dramatic. În fiecare dintre noi, 2% sunt neandertali și au existat și Denisovani (Denisovani), despre care nimeni nu bănuia deloc. De fapt, în Eurasia, acum 40 de mii de ani, existau trei ramuri independente ale umanității, s-au încrucișat în toate combinațiile și vedem rămășițele acestor încrucișări în genom.
Dumneavoastră preiați toate rămășițele a rămas în parcări?
„Acesta este ADN-ul vechi și analiza ADN-ului modern de la diferite persoane. Cred că este foarte fain. Acest lucru denaturează foarte mult imaginea mea despre lume.
Mikhail, ne-ai încurcat. 2% dintre neandertali, dar există multe în comun cu ciupercile, cu florile … Într-adevăr, aici vorbim despre cuburile care alcătuiesc viața. Acum, după cum am înțeles, combinați acești cuburi într-o ordine diferită, vedeți ce semne au apărut atât în ontogenie cât și în filogenie, cum s-a dezvoltat embrionul unei persoane individuale, cum s-a dezvoltat viața în general pe Pământ
- Da. O facem într-un computer, iar experimentatorii o fac în celule.
Trăim într-o perioadă încântătoare! Să sperăm că aceste experimente vor duce la crearea de medicamente pentru cancer și SIDA
- De fapt, a fost deja creat un remediu pentru cancer.
Adică înțelegerea mecanismelor de acțiune
- Și persoanele diagnosticate cu SIDA trăiesc și trăiesc cu medicamente moderne.
Întrebarea nu este despre medicamente, ci despre cum să o tratezi la nivelul genelor. Aceasta este o dorință suplimentară
Serghei Medvedev
